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    α-干擾素為何可用于治療新型冠狀病毒肺炎?

    2020-03-12

          編者按:聚乙二醇干擾素α現在作為慢乙肝臨床治愈的主要藥物,受到肝病醫生的廣泛關注。在關注此次新型冠狀病毒肺炎的治療方案時,我們發現在國家衛生健康委員會辦公廳和國家中醫藥管理局辦公室聯合印發《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中將α-干擾素作為抗病毒治療的主要藥物之一,并在試行第五版中強調目前沒有確認有效的抗病毒治療治療方法,可試用α-干擾素霧化吸入,并增添了相當劑量的說法。


            一、目前新冠肺炎是否有特效藥,要等多久? 從2003年SARS,到2012年的MERS,直至2019-nCoV的爆發,患病人數和死亡人數仍然在快速攀升的今天,人們下意識的問題都會是——“什么時候有特效藥?”“什么時候有疫苗?然而現在我們能做的似乎只有隔離。 我們最近看到了不少關于新冠病毒肺炎治療藥物的新聞報道。舉幾個例子: l 北京衛健委表示一種針對艾滋病的特效藥克立芝(洛匹那韋/利托那韋)可能對新冠病毒肺炎有效,這種藥物也已經進入了國家衛健委的診療方案。 l 中科院上海藥物所、武漢病毒所聯合發現雙黃連可以抑制新型冠狀病毒。導致一夜之間雙黃連售罄。而抑制并不等于預防和治療,抑制作用僅僅是體外的初步研究發現,還需要通過臨床試驗來證實。 l 美國吉利德(Gilead)公司的瑞德西韋對于新冠病毒肺炎的治療有奇效,實際上,瑞德西韋還沒有在任何一個國家獲得批準上市,它的安全性和有效性也需要進一步檢驗。2月4日下午,瑞德西韋已經運到國內,將由中日友好醫院副院長曹彬教授牽頭,在武漢地區開展治療新冠肺炎的臨床試驗。 世界衛生組織表明:到目前為止,還沒有專門用于預防和治療新型冠狀病毒的藥物。

           總的來說,藥物和疫苗開發都包括三個無可替代的環節:臨床前研究-人體臨床試驗-正式推廣應用。臨床前研究-人體臨床試驗環節會淘汰掉超過99%的候選藥物。新藥及新疫苗的研發,在真實世界中,常常需要10年以上的漫長時間。即便是因為緊急衛生事件,在某些環節做加速或者省略,也要花幾年時間。因此新藥的研發是一個長期且曲折的過程。 目前,在中國臨床試驗注冊中心,我們發現已有30多項新型冠狀病毒的臨床研究。包括干擾素α、糖皮質激素、中藥等。這些研究都剛開始啟動,到上市應用還需要較長時間。因此,現階段的大量的感染患者應積極應用已有藥物和手段進行治療。我們也看到了,治愈病例已超過2000,也說明了現有治療方案的有效性。 二、α-干擾素為何能作為抗病毒藥物來治療呼吸道相關疾??? 我們發現α-干擾素不僅作為此次新型冠狀病毒感染的肺炎的抗病毒治療方案推薦[1],在剛發布的《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識(第一版)》中,α-干擾素也是作為抗病毒治療推薦。并指出早期使用可降低病毒載量,有助于減輕癥狀,縮短病程[2]。 通過對呼吸疾病的關注,我們發現α-干擾素在常見呼吸道疾病中的抗病毒治療的應用也已很廣泛,特別是在兒童的使用已十分普遍。如: l 《兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識》中,呼吸道合胞病毒感染的毛細支氣管炎的治療,α-干擾素為常用抗病毒藥物[3]。

           1.《毛細支氣管炎臨床路徑》推薦干擾素進行抗感染治療[4]。


            2.《兒童霧化中心規范化管理指南》提出對于毛細支氣管炎的治療,α-干擾素為抗病毒治療常用藥物。

           3.α-干擾素能作為呼吸道疾病的抗病毒治療藥物,主要是因為: 1. 干擾素具有抗病毒和免疫調節的雙重作用機制 一方面,干擾素通過和細胞表面I型干擾素受體結合,激活JAK/STAK信號轉導通路,最終激活約300多種的干擾素刺激基因(ISG),大量合成抗病毒蛋白,針對病毒的生命周期不同靶點發揮抗病毒作用。其中抗病毒蛋白包括2,5-寡腺苷酸合成酶,蛋白激酶,磷酸二酯酶等,這些蛋白可通過降解病毒mRNA或者干擾病毒蛋白質轉錄和翻譯,從而抑制病毒復制。另一方面,干擾素α通過增強細胞免疫功能發揮抗病毒作用[5,6]。


           4. 呼吸道感染患者缺乏內源性干擾素 患者受到呼吸道相關病毒感染后,大多數患者免疫功能會低下,產生干擾素的能力下降,體內干擾素水平極度降低[7]。




           5.另外有研究表明[8],霧化吸入大量糖皮質激素可降低患者體內自身抗病毒干擾素的產生;同時,大多數病毒性下呼吸道疾病臨床上會使用糖皮質激素,為了規避糖皮質激素帶來的不利因素,外源性吸入干擾素是必要的。



            6. α-干擾素治療病毒學肺炎療效佳 常見的呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒等。新發現病毒有人類偏肺病毒、博卡病毒、新型冠狀病毒、人禽流感病毒等[9,10]。一項研究中發現各種呼吸道疾病中由病毒導致的占比情況如下,其中毛細支氣管炎和間質性肺炎的病原中病毒的占比分別高達58.28%和41.47%[9]。



           7.多項研究證實α-干擾素治療病毒相關肺炎療效優于常規療法。例如一項α-干擾素治療小兒毛細支氣管炎的多中心相關研究顯示,霧化吸入α-干擾素治療小兒毛支氣管炎顯著提高痊愈率和總有效率,且霧化吸入大劑量α-干擾素治療小兒毛細支氣管也能顯著縮短主要癥狀和體征的消失時間[11]。



           8.有研究顯示α-干擾素聯合布地奈德和異丙托溴銨霧化吸入治療小兒病毒性喘息型支氣管肺炎療效更佳[12]。



           一項納入包括非呼吸道合胞病毒性肺炎,毛細支氣管炎、呼吸道合胞病毒肺炎、反復呼吸道感染等呼吸道疾病患者的相關研究顯示干擾素α-2b霧化吸入治療嬰幼兒呼吸道疾病的療效優于常規療法。干擾素組呼吸道疾病患兒的發熱時間、哮喘消失時間和咳嗽消失時間較對照組顯著縮短(P<0.05),肺部啰音消失時間和住院時間極顯著縮短(P<0.01)。干擾素組患兒的治愈率和總有效率顯著高于對照組(76.19% vs 42.10%,100.00% vs 89.47% ;P<0.01)。干擾素組所有患兒均未發生明顯不良反應[13]。



           還有研究證實,α-干擾素霧化吸入治療病毒性肺炎療效顯著優于利巴韋林[14]。



           三、α-干擾素治療新冠肺炎的用法用量? 國家衛生健康委員會辦公廳和國家中醫藥管理局辦公室聯合印發《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》中指出:可試用α-干擾素霧化吸入(成人每次500萬U或相當劑量,加入滅菌注射用水2ml,每日2次)[1]。 >α-干擾素是臨床常用的廣譜抗病毒藥物,分為普通干擾素α和聚乙二醇干擾素α兩類,兩者的劑量換算應以達到同等治療效果為前提,在同樣治療周期內所需的藥物總量進行換算。以病毒性肝炎適應癥的給藥劑量為依據,普通干擾素α每次500萬至600萬IU,隔日一次,每周給藥總量為1750萬至2100萬IU;40kD聚乙二醇干擾素α每周給藥一次,每次180μg。以此換算,1000萬IU普通干擾素α在體內的藥效相當于90μg 40kD聚乙二醇干擾素α。新冠肺炎使用中,普通干擾素α霧化吸入500萬U,每日2次,那么若使用40kD聚乙二醇干擾素α霧化,則90μg/日即可。

    參考文獻: 

          [1] 國家衛健委. 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版). 2020-2-4.

          [2] 姜毅, 徐保平, 金潤銘,等. 兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識(第一版)[J]. 中華實用兒科臨床雜志. 2020, 35(2): 81-85.

          [3] 洪建國,陳強,陳志敏等. 兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識[J]. 中國實用兒科雜志. 2012, 27(4): 265-269.

          [4] 毛細支氣管炎臨床路徑(2010年版)[J]. 中國社區醫師, 2011, 27(15): 15.

          [5] Samuel CE. Antiviral actions of interferons[J]. Clin Microbiol Rev, 2001, 14(4): 778-809, table of contents.

          [6] Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral effectors[J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(7): 559-568.

          [7] Roberts NJ, Jr., Hiscott J, Signs DJ. The limited role of the human interferon system response to respiratory syncytial virus challenge: analysis and comparison to influenza virus challenge[J]. Microb Pathog, 1992, 12(6): 409-414.

          [8] Simpson JL, Carroll M, Yang IA, et al. Reduced Antiviral Interferon Production in Poorly Controlled Asthma Is Associated With Neutrophilic Inflammation and High-Dose Inhaled Corticosteroids[J]. Chest, 2016, 149(3): 704-713.

           [9] 孫秋鳳, 嚴永東, 陳正榮, et al. 下呼吸道感染性疾病7794例病原分布研究[J]. 中國實用兒科雜志, 2014, (03): 214-217.

          [10] 兒童社區獲得性肺炎診療規范(2019年版)[J]. 臨床醫學研究與實踐, 2019, (06): 201.

          [11] 趙德育, 劉紅霞, 劉峰, et al. 霧化吸入重組人干擾素α2b治療小兒毛細支氣管炎有效性和安全性的隨機對照多中心研究[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2016, 31(14): 1095-1100.

          [12] 蔡利萍, 宋海燕, 王彬. 干擾素聯合布地奈德+異丙托溴銨霧化吸入治療小兒病毒性喘息型支氣管肺炎臨床觀察[J]. 湖南師范大學學報(醫學版), 2017, 14(02): 158-161.

          [13] 劉玉環, 彭麗, 周蘭芝, et al. 重組人干擾素α-2b在嬰幼兒呼吸道疾病中的應用探討[J]. 中國婦幼保健, 2015, (26): 4485-4487.

          [14] 孫珺, 張艷秋, 于靖波, et al. 重組人干擾素α-2b(假單胞菌)霧化吸入治療兒童病毒性上呼吸道感染療效觀察[J]. 中國藥師, 2015, (10): 1752-1754.



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