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    全球病毒爆發:干擾素-α\β是理想的候選廣譜抗病毒藥物

    2020-03-12

           編者按:病毒爆發會對全球健康構成嚴重威脅。而可能導致全球大流行病的嚴重病毒感染的爆發正在增加,如新出現的新型冠狀病毒(SARS CoV-2)、嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV),重新出現的埃博拉病毒(EBOV)、寨卡病毒(ZIKA)及人畜共患?。ㄇ萘鞲蠬5N1)病毒感染。在沒有靶向疫苗或病原特異性的抗病毒藥物時,廣譜抗病毒藥物可以作為限制病毒的傳播的首選策略。。鑒于I型干擾素在抑制DNA和RNA病毒復制周期的不同階段的直接抗病毒作用,以及I型干擾素激活免疫細胞清除病毒感染的作用,干擾素-α/β是理想的候選廣譜抗病毒藥物。且在有限的臨床研究中,已經證明其對嚴重急性病毒感染的治療效果。


           病毒感染對全球健康構成嚴重威脅: 根據從世界衛生組織(WHO)收集的信息,以圖像描述全球病毒爆發情況,總結全球病毒感染的影響(如下圖)。在2002-2003年期間,SARS冠狀病毒從中國廣東爆發,蔓延到北京,香港,東南亞地區,加拿大等地;早在1976年蘇丹和剛果就有埃博拉病毒(EBOV) 大爆發,這個多次出現的病毒經過變異,對病原體特異性抗病毒藥物產生抗藥性, 2019年剛果埃博拉病毒再次大爆發;1952年寨卡病毒(ZIKA)在非洲爆發,2007年在亞太地區再次爆發,時隔短短的8年時間,2015年寨卡病毒又危及巴西、美國和非洲地區;2012年MERS冠狀病毒在沙特阿拉伯大爆發,疫情蔓延超27個國家,等等。 呈全球感染的病毒如: ? 慢性乙型肝炎病毒(HBV),2015年全球慢性感染達達2.57億人; ? 慢性丙型肝炎病毒(HCV),慢性感染達7100萬人; ? 艾滋病病毒(HIV),2018年HIV感染達3790萬人,死亡77萬人; ? 人乳頭瘤病毒(HPV),2018年新增病例超57萬人; ? 1型單純皰疹病毒(HSV-1),<50歲的感染者達37億; ? 2型單純皰疹病毒(HSV-2),25-49歲的感染者達4.17億。

           如圖所示,CHIKV (灰色), 屈曲病毒;EBOV (紅色), 埃博拉病毒; IAV (紫色), 甲型流感病毒; MERS-CoV(藍色), 中東呼吸綜合征冠狀病毒; LASV (粉色), 拉沙病毒; RVFV (藍紫色), 裂谷熱病毒; SARS-CoV (黃綠色), 嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒; WNV (綠色), 西尼羅河腦炎病毒;YFV (棕色), 黃熱病病毒; ZIKV (金色), 寨卡病毒; DENV, 登革病毒; HBV, 乙型肝炎病毒; HCV, 丙型肝炎病毒; HIV, 艾滋病病毒; HPV, 人乳頭瘤病毒; HSV-1/2, 1/2型單純皰疹病毒; PV, 脊髓灰質炎病毒。 干擾素概述: 干擾素(IFNs)是先天免疫應答和獲得性免疫應答的關鍵效應因子,與免疫細胞亞群的發展及其對病原體、癌癥和其他威脅因素應答的激活密切相關。干擾素是根據其信號通路的受體進行分類的。I型干擾素(-α, -β, -δ, -ε, -ζ, -κ, -τ, -ω) 是干擾素的三大類之一,其信號通路通過干擾素-α/β受體(IFNAR)。其余兩類是II型干擾素(-γ)和III型干擾素(-λ1, -λ2, -λ3),其信號通路受體分別為干擾素-γ受體1及IL28RA 和IL10R2組成的受體復合物

          三大類干擾素其信號通過特定的受體:I型IFNs與IFN-α/β受體(IFNAR)復合物結合并激活;II型IFN(-γ)激活干擾素-γ受體1;III型IFNs信號通過IL28RA 和IL10R2組成的受體復合物。 早有研究表明I型IFNs可以有效抑制病毒地復制,并對免疫細胞亞群的發育和激活具有關鍵作用?;谄淇共《竞兔庖哒{節作用,I型IFNs單獨或與其他療法相結合的聯合治療方案,已在各種慢性和急性病毒感染中進行廣泛的臨床研究。 I型干擾素的免疫調節作用: I型IFNs對免疫系統有多種影響,除了誘導抗病毒干擾素刺激基因(ISGs)外,還調節白細胞的發育和分化,以及參與免疫細胞的招募和激活。I型IFNs通過調節趨化因子和細胞粘附受體的表達來調控不同免疫細胞亞群的轉運。I型IFNs可以調節先天和獲得性免疫細胞的存活以及激活。單核細胞的細胞表面有高水平的IFNAR表達,在IFN-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的作用下,迅速分化為樹突狀細胞(DCs),發揮抗原呈遞、啟動CD4+ T輔助(Th1)細胞和激活CD8+ T細胞的作用。I型>還能調節效應T細胞和記憶細胞,也可對B細胞的免疫應答起調節作用。 I型干擾素應答的病毒拮抗作用: 干擾素誘導的抗病毒應答在很大程度上是以一種不依賴細胞的方式限制病毒感染和病毒復制來發揮其有效性,無論哪種病毒,其都發展了不同的機制來抑制I型的誘導和信號傳遞,以及抗病毒ISGs的活性。病毒可能在其基因組中編碼多種不同的蛋白質,以針對I型IFNs誘導的抗病毒反應的不同方面,或者是單一的多功能蛋白。 I型干擾素作為廣譜抗病毒藥物: 在缺乏針對新出現病毒感染的靶向疫苗或為再次出現的病毒感染提供足夠的疫苗時,顯然需要直接抗病毒藥物在大流行病期間部署。由于病毒變異后對病原體特異性抗病毒藥物產生抗藥性,因此還需要開發廣譜多向性抗病毒藥物。I型IFNs具有對任何和所有病毒感染應答的快速誘導作用,對病毒復制周期不同階段的多向性抑制作用及其對免疫細胞清除病毒感染的激活作用,是典型的候選廣譜抗病毒藥物。 聚乙二醇干擾素α-2a和-2b已經獲得批準治療HBV和HCV感染,是慢乙肝和慢丙肝的一線治療藥物。并且基于PEG IFNα-2a/2b的聯合治療也廣泛在臨床中展開。PEG 治療慢性戊型肝炎病毒(HEV)感染也有很好的療效。 除了用于慢性病毒感染的臨床用途外,很少考慮I型IFNs在嚴重急性病毒感染中的應用。在2003年SARS爆發期間,沒有任何疫苗或批準的DAAs,治療僅限于皮質類固醇、利巴韋林和支持性護理。在加拿大多倫多的一項試驗性臨床研究中提供的證據表明,與那些只接受皮質類固醇治療的感染患者相比,使用IFNα治療可以更快速地解決X射線下的肺異常和提高氧飽和度。經IFNα治療的患者表現出較低的肌酸激酶水平,乳酸脫氫酶可以更快地恢復到正常水平,表明SARS相關的肺實質疾病有所改善。由于治療時間短(10天),患者對IFNα治療有良好的耐受性,不良事件最少,沒有任何病毒相關癥狀惡化。隨后利用人支氣管上皮細胞進行的體外研究表明,I型治療可直接抑制SARS CoV復制。 2013-2016年西非埃博拉病毒EBOV疫情爆發,沒有批準的治療或疫苗可用。在EBOV疾病爆發期間,幾內亞的一項概念證明、單臂臨床研究中,對9名感染EBOV的患者使用IFN-β藥物。與只接受標準支持性護理的EBOV感染患者相比,IFN-β治療可以更快地清除血液中的病毒、更早地解決疾病癥狀和更好地生存?;颊邔FN-β治療耐受性良好,無加重的疾病癥狀。這些初步的臨床發現為進一步評估IFN-β治療EBOV感染提供了理論依據。 I型IFNs在體外也能抑制急性甲型流感病毒(IAV)感染。細胞實驗顯示:用IFN-β治療感染IAV的人肺A549細胞,以劑量依賴性的方式抑制病毒復制。在另一種急性病毒(西尼羅河病毒)感染下,I型IFNs在A549細胞外囊泡中microRNAs(miRNAs)增加,這些富集的miRNAs調節參與抗病毒和促炎反應的基因。 倉鼠在裂谷熱病毒感染后,6h內給予腺病毒載體,顯著降低倉鼠血清、肝臟和脾臟中的病毒載量。在小鼠接受屈曲病毒感染的前21天至24h預防性給藥腺病毒載體IFN-α,可降低病毒滴度。這些體內研究為評估腺病毒載體IFN-α在疫苗和/或批準的抗病毒藥物不可用時,治療嚴重急性病毒感染的預防和治療效果提供了證據。 然而,到目前為止,I型IFNs在治療急性和慢性感染方面的臨床應用仍然是有限的。鑒于I型IFNs在抑制DNA和RNA病毒在其復制周期的不同階段具有直接的抗病毒作用,以及I型IFNs對激活免疫細胞亞群以清除病毒感染的影響,對I型IFNs作為廣譜抗病毒藥物進一步評估是非常必要的。

          參考文獻:[1] [1] Wang BX, Fish EN. Global virus outbreaks: Interferons as 1st responders[J]. Semin Immunol, 2019, 43: 101300.

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