• <menu id="4i2o4"><strong id="4i2o4"></strong></menu>
    股票代碼 688278
    中文 EN

    指南解讀︱王貴強教授:《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》更新要點和Peg-IFN-ɑ在治療中的價值

    2020-03-18

    (來源:《國際肝病》編輯部)

              編者按:時隔四年,我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》(以下簡稱“《指南》”)于201912月正式見刊?!秶H肝病》特邀中華醫學會感染病學分會主任委員、北京大學第一醫院王貴強教授對此次更新重點進行介紹,并就Peg-IFN-ɑ在臨床治愈和降低肝癌風險方面的治療價值分享個人觀點。


            新版《指南》明確“臨床治愈”定義


           與2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》相比,新版《指南》在治療目標方面,變化不大,仍然強調通過抗病毒治療,最大限度地長期抑制HBV復制,減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化,最終目的是降低肝硬化和肝癌的發生風險,從而改善生活質量和延長生存時間。

           新版《指南》仍然保留2015年版提出的“臨床治愈”的理念,即停止治療后,HBsAg消失,同時,新版《指南》再次重申和明確了“臨床治愈”的定義,我國關于“臨床治愈”的定義與歐美地區學者提出的“功能性治愈(functional cure)”一致,即停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs出現)、HBV DNA檢測不到、肝臟生化指標正常。

           需要強調的是,“功能性治愈”實際是誤用于乙型肝炎的名詞?!肮δ苄灾斡钡母拍顏碓从诎滩?,是指患者通過有效的抗病毒治療,持續抑制HIV復制,CD4細胞不會被破壞和減少,不會出現免疫功能的缺陷,就不會有疾病進展的風險,稱為“功能性治愈”,免疫功能保持良好狀態。所以,在艾滋病治療方面,提出“功能性治愈”是合適的。但是,慢性乙型肝炎不是功能性的問題,所謂“功能性治愈”,是HBsAg消失和持久控制,與艾滋病的“功能性治愈”是完全不一樣的理念。

           由于國外已經應用這一概念,并且已經根深蒂固,為了與國際接軌,包括發表文章和學術交流,我們也沿用這一名詞。但是,實際上,“功能性治愈”用于乙型肝炎是不合適的。大部分專家認可新版《指南》應用“臨床治愈”這一名詞,相當于國外“功能性治愈”的提法。


           新版《指南》放寬治療適應證,強調積極干預


          在慢性乙型肝炎的治療適應證方面,新版《指南》變化很大,放寬了抗病毒治療的適應證,目的是使應該接受治療的患者不要漏掉,使更多患者受益。

          1、新版《指南》為何放寬適應證?

          以往嚴格掌握乙型肝炎治療的適應證,出自幾方面的考慮:并非所有乙型肝炎患者都需要立刻治療,免疫耐受期慢性HBV攜帶狀態和非活動性HBsAg攜帶狀態人群發生疾病進展的風險較??;同時,免疫耐受期患者使用非首選藥物治療,發生耐藥的風險較大,對后續治療不利。

          所以,之前嚴格把控乙型肝炎治療的適應證,免疫清除期的患者才開始治療。因為乙型肝炎是一種免疫介導性疾病,所謂免疫清除期,就是機體的免疫開始活化,開始清除病毒,這個階段,啟動抗病毒治療的效率是最高的,而免疫耐受期患者啟動抗病毒治療的話,耐藥風險會加大,效果也不好。

          但是,新版《指南》強調強效、低耐藥藥物的選擇,不再建議應用其他非首選藥物,所以,耐藥風險非常低,或者可以忽略不計。此外,目前我國的核苷(酸)類似物非常便宜,價格不是問題,抗病毒治療藥物的可及性大大提高。所以,現階段應該強調擴大適應證。

          2、新版《指南》強調更加積極的抗病毒治療

    新版《指南》強調了積極治療干預的策略:在適應證方面,只要病毒量檢測陽性,轉氨酶持續或反復異常,排除其他原因導致的轉氨酶升高,建議抗病毒治療,并且對病毒載量陽性沒有設置下限,例如未要求>1000 IU/mL2000 IU/mL,或者>100200 IU/mL,患者的病毒量也可能只有20 IU/mL,只要持續或反復轉氨酶升高,考慮是乙型肝炎所致,并且排除其他原因,就可以抗病毒治療。與之前相比,新版《指南》強調抗病毒治療的理念有非常大的突破。

          當然,對上述治療的適應證存在一些爭議,確實有一部分不應該接受治療的患者可能納入治療,存在幾個方面的風險考慮:一是導致不有必要的藥物花費,在藥物經濟學方面,可能不符合成本效益;二是耐藥風險加大;三是副作用風險。但是,就目前應用的一線核苷(酸)類似物而言,這三個問題都不再成為問題,因為乙型肝炎是慢性進展性疾病,通過抗病毒治療,控制病毒復制,阻斷疾病進展,可以使患者得到長期收益。所以從這個角度,對乙型肝炎患者更加積極治療的理念,并不為過。

           對于有特殊情況的一些乙型肝炎人群,也需要積極治療,包括四組人群:

           第一組人群是HBV DNA陽性,年齡為30歲以上,轉氨酶正常,有肝硬化或肝癌家族史者,建議抗病毒治療。對于該組人群,上一版《指南》建議做無創性肝纖維化或肝穿組織學檢查,再決定是否治療,新版則直接建議抗病毒治療,因為這些患者確實是高危人群。

           第二組人群,如果做肝穿組織學檢查顯示顯著炎癥和(或)纖維化(G2S2),則需要治療。

           第三組人群是HBV DNA陽性,轉氨酶正常,年齡30歲以上,但是沒有肝硬化或肝癌家族史者。對于該組人群,建議進行無創性肝纖維化評價,或者做肝穿組織學檢查,如果Fibroscan等無創性肝纖維化檢測沒有達到治療標準,最好做肝穿組織學檢查,決定是否需要治療,因為該組人群中有30%左右是需要治療干預的,如果不做肝穿組織學檢查,則有可能漏掉這30%需要治療的人群。從這個角度,對于該組人群,我們希望找證據治療。

           第四組人群是有乙型肝炎相關肝外表現的人群,例如HBV相關性腎小球腎炎、HBV相關性血管炎等,不需要看轉氨酶水平,只要病毒陽性,就需要抗病毒治療。

    此外,有四種人群,只要HBsAg陽性,就建議治療:

           第一組人群是失代償期肝硬化患者,與2017年美國指南的建議一致。因為HBsAg陽性,提示存在cccDNA,反映病毒復制,即使肝內存在少量病毒,仍然有發生疾病進展的風險。所以,對失代償期肝硬化終末期病例,應該更加積極地抗病毒治療,建議HBsAg陽性失代償期肝硬化患者抗病毒治療。

           第二組人群是HBsAg陽性肝衰竭患者,在上一版指南HBV相關急性、亞急性和慢加急性肝衰竭基礎上,該版指南增加HBV相關慢性肝衰竭患者,如果HBsAg陽性,則建議抗病毒治療。

           第三組人群是HBV相關肝癌人群,無論如何治療肝癌,包括射頻消融、肝動脈化療栓塞(TACE)和外科手術切除,HBsAg陽性的肝癌患者需要抗病毒治療,因為肝癌也是終末期肝病的一種類型。

    第四組人群是應用免疫抑制劑或細胞毒藥物治療者,若HBsAg陽性,則需要抗病毒治療預防乙型肝炎再激活。


           Peg-IFN-ɑ在乙型肝炎治療中的地位


           新版《指南》推薦兩大類藥物,一類是核苷(酸)類似物,包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋三種藥物,另外一類是聚乙二醇(PEG)干擾素,作為推薦。

           Peg-IFN-ɑ在慢性乙型肝炎的治療中仍然有其重要作用,乙型肝炎是一種免疫介導性疾病,疾病的進展和免疫活化有關,實現臨床治愈和持久控制有賴于機體免疫的參與。Peg-IFN-ɑ的特點為具有抗病毒作用的同時還具有免疫調節和免疫增強作用,盡管Peg-IFN-ɑ不是對所有患者都有效,但是,Peg-IFN-ɑ治療有效的人群可以得到明確受益,從這個角度,大家意見一致,仍然將聚乙二醇干擾素繼續作為一線藥物推薦。

           1、如何應用Peg-IFN-ɑ治療?

    什么樣的人群適合Peg-IFN-ɑ治療呢?王貴強教授表示,年輕、病毒載量不是很高、轉氨酶升高的患者人群,都應該積極考慮首選Peg-IFN-ɑ治療,如果Peg-IFN-ɑ治療的效果不好,再轉換為核苷(酸類似物治療。

           對于Peg-IFN-ɑ治療,新版《指南》仍然遵循根據治療應答調整治療方案(RGT)的原則,即根據治療應答,進行個體化治療的理念。對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎,新版《指南》的推薦意見和上版指南沒有變化,治療24周時進行評估,若HBV-DNA下降<2log IU/mLHBsAg定量>20000 IU/mL,則建議停用Peg-IFN-ɑ,改為核苷(酸)類似物長期治療;對于HBeAg陰性慢性乙型肝炎,治療12周時進行評估,若HBV-DNA下降<2log IU/mL,或HBsAg定量下降<1 log IU/mL,則建議停用Peg-IFN-ɑ。

    新版《指南》新增闡述:不論HBeAg陽性還是陰性慢性乙型肝炎,延長Peg-IFN-ɑ療程可以提高療效,但是不宜超過96周,這也是大家的共識,確實有一部分患者需要適當延長療程,以達到更好的療效,但是不應該無限制地延長療程。

           此外,對于代償期CHB肝硬化患者也可采用Peg-IFN-ɑ治療,但需密切監測相關不良反應;≥5CHB兒童也可采用Peg-IFN-ɑ治療。

           2、鼓勵探索Peg-IFN-ɑ在追求臨床治愈和降低肝癌風險方面的作用

    新版《指南》鼓勵大家對Peg-IFN-ɑ治療進行探索和研究的兩個方面:追求更高臨床治愈和探索進一步降低肝癌的風險。

          (1)追求臨床治愈

           我們提出“臨床治愈”的理念,現階段就是核苷(酸)類似物經治人群聯合應用Peg-IFN-ɑ治療,會使一部分患者獲得HBsAg消失,達到臨床治愈。在核苷(酸)類似物經治人群聯合應用Peg-IFN-ɑ治療,使一部分患者獲得臨床治愈的策略方面,國內外專家學者做了大量相關工作和探索。雖然新版《指南》對這部分內容沒有給出推薦意見,但是有文字描述,鼓勵大家在這方面積極進行探索。

           沒有給出推薦意見的原因是還需要進行研究,包括核苷(酸)類似物經治人群什么時候啟動聯合治療,什么狀態的經治人群聯合Peg-IFN-ɑ治療的效果會更好?是HBsAg水平<1500 IU/mL、<300 IU/mL,還是其他閾值?

           此外,仍需要對聯合治療的性價比進行分析,例如,對于HBsAg水平<1500 IU/mL和<300 IU/mL時啟動聯合治療,是不是<300 IU/mL時啟動聯合治療的性價比更高,藥物經濟學或衛生經濟學數據更好?

           對于核苷(酸)類似物經治患者聯合治療的適應證選擇,或者是入組標準,需要進一步研究。需要聯合治療多長時間:固定一年,個體化治療,還是用到兩年?這些都需要進行進一步研究加以證實。

    需要進一步研究核苷(酸)類似物經治人群聯合應用Peg-IFN-ɑ治療后的長期獲益,停藥后需要進行長期隨訪,觀察復發率等情況,總體看,聯合治療患者的長期獲益良好,但是,需要進一步的數據支持。

           綜上所述,核苷(酸)類似物經治人群聯合Peg-IFN-ɑ治療,使部分優勢患者獲得臨床治愈的理念,我們是積極鼓勵的,也希望大家進行相關的探索研究。

         (2)降低肝癌風險

          關于Peg-IFN-ɑ在治療乙型肝炎中地位的另外一個方面,新版《指南》有描述性的一段話:Peg-IFN-ɑ治療進一步降低HBV相關肝癌的風險。有研究數據表明,對應用核苷(酸)類似物治療5年的患者和曾經應用Peg-IFN-ɑ治療者隨訪5年、10年的數據,發現Peg-IFN-ɑ治療組的肝癌發生率低于核苷             (酸)類似物治療組。

           這一現象非常令人感興趣,因為應用目前的核苷(酸)類似物治療,可以有效控制疾病進展,減少肝硬化和肝癌的發生,減少肝功能失代償的發生,但是沒有完全阻斷肝癌的發生風險,仍然有一部分患者發生肝癌,所以如何進一步降低肝癌的風險是目前很重要的研究課題和研究方向。

           通過Peg-IFN-ɑ治療的初步研究結果,恰恰可以看到這方面的苗頭,鼓勵進行進一步的研究探索。對患者個體而言,一旦發生肝癌,就是終末期的表現,我們期望找到更好的辦法,能夠進一步降低肝癌的發生風險,從這方面考慮,Peg-IFN-ɑ是一個可選的藥物,需要進一步評價。

           但是,對于這部分內容,新版《指南》只是描述了數據,強調需要進一步研究Peg-IFN-ɑ聯合治療的一些問題,包括性價比的問題和長期風險的問題,也包括真實的療效數據,因為現有研究的樣本量有限,所以指南沒有給出推薦意見,但是,將相關內容寫到指南里的態度,就是鼓勵大家進行相關臨床應用的探索研究。

           與上一版指南不同,新版《指南》將Peg-IFN-ɑ作為代償期肝硬化患者的推薦藥物,如果Peg-IFN-ɑ能夠進一步降低肝癌的風險,對治療肝硬化人群的效率可能會更高,因為肝硬化患者是更高危的人群。所以,對代償期肝硬化患者使用干擾素的策略,一方面是追求臨床治愈,另一方面是進一步降低肝癌的風險,都值得深入研究。

           此外,曾經的失代償期肝硬化患者更是肝癌的高風險人群,如何降低其風險是需要研究解決的臨床課題。


            新版《指南》對于實現2030年消除乙型肝炎”的目標具有重大意義


           基于世界衛生組織(WHO)提出至2030年消除乙型肝炎的目標,2019年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》進行了相應的更新,包括進行有效預防、阻斷母嬰傳播的理念,以及積極治療干預的理念,都是降低發病率和病死率的具體措施。

           在阻斷母嬰傳播方面,阻斷母嬰傳播抗病毒指征放寬了,即如果妊娠中后期的病毒載量>2×105 IU/mL,在2428周開始預防性抗病毒治療,這是為了進一步降低母嬰傳播的風險,實際上,是進一步控制和降低發病率。新生兒注射乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的策略,也是圍繞著降低發病率。在阻斷母嬰傳播方面,新版《指南》的這一變化,與歐美國家指南是一致的。

           在降低病死率方面,積極干預治療,擴大了抗病毒治療的適應證,本身就是為了降低病死率,因為患者接受治療,肝硬化和肝癌的發生風險自然就會下降,這是降低病死率的理念。另外,包括追求臨床治愈,包括應用干擾素治療,進一步降低肝癌的風險,對這些探索性研究的鼓勵,也是為了降低病死率。

           結語:

           總體而言,新版《指南》的出臺,相信會為2030年達到WHO消除乙型肝炎的目標,發揮積極的作用。但是,我們需要進行推廣和普及工作,讓更多醫生,尤其是廣大基層醫生理解指南、依從指南,并且希望能夠超越指南,進行更多的深入研究。隨著新技術和新方法的應用,指南還需要不斷更新,以適應消除乙型肝炎的戰略目標,把新技術和新理念引入慢性乙型肝炎的治療,進一步為消除乙型肝炎作出相應的貢獻。

           參考:

           中華醫學會感染病學分會,中華醫學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中華臨床感染病雜志,12(6):401-428. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2019.06.001.

    • 總機電話:0592-6889114

      郵箱:amoytop@amoytop.com

      地址:福建省廈門市海滄新陽工業區翁角路330號

    • 人才熱線:0592-6889132

      郵箱:hr@amoytop.com

    • 不良反應報告電話:0592-6889111

      不良反應報告郵箱:fk@amoytop.com