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    聚中國智慧,領航慢乙肝治愈之路 ——中國首屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇順利舉行

    2019-03-20

    2019年3月17日,全國首個以“乙肝臨床治愈”為主題的學術盛會——“慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇”在廈門隆重舉行。本次論壇匯聚了我國病毒性肝炎治療領域的學術大咖及300多位肝病臨床專家。大會主席王貴強教授、福建省醫學會肝病學分會主任委員劉景豐教授、國家衛生健康委員會醫藥衛生科技發展研究中心李青主任、國家衛生健康委員會科教司重大專項處韓娟娟副處長分別在大會上致辭。會議主要圍繞如何實現慢乙肝臨床治愈和降低慢乙肝相關肝癌發生風險等問題進行了深入研討。此外,對乙肝高發區域肝癌高危人群優化治療肝癌防控進行研討,旨在打造我國肝癌防控區域樣板,進一步貫徹落實《中國病毒性肝炎防治規劃(2017-2020年)》及《“健康中國2030”規劃綱要》,為實現WHO 2030年消除肝炎危害的目標及助力健康扶貧工程等做出積極貢獻。


    中國乙肝臨床治愈的現在和未來


    慢乙肝有著復雜的免疫致病機制,HBV可以通過抑制先天免疫和獲得性免疫相關細胞功能破壞宿主正常的免疫應答,導致宿主免疫耐受,最終導致慢乙肝疾病進展。2015年我國《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出臨床治愈概念,2017年EASL指南和2018年AASLD指南提出功能性治愈概念(相當于臨床治愈)。目前,國內外權威指南均強調實現臨床治愈(HBsAg清除)是慢乙肝治療的最終目標,而打破宿主對HBV的免疫耐受、實現持久免疫應答是達到臨床治愈的關鍵。

    王貴強教授在報告中指出,PEG IFNα具有直接抗病毒和免疫調節雙重作用機制,可實現對HBV的持久免疫控制,而PEG IFNα聯合核苷(酸)類似物(NA)治療更有助于患者免疫應答的重建,HBsAg清除的機率更高。我國已有一系列研究證明PEG IFNα聯合NA 治療慢乙肝NA經治患者可大幅提升臨床治愈率。

    張文宏教授詳細解讀了我國探索乙肝臨床治愈的各項研究,包括NA經治患者序貫PEG IFNα治療的OSST研究、NEW SWITCH研究、香港陳力元教授團隊的有關研究,以及NA聯合PEG IFNα治療的S-C研究、Anchor A研究、ICURE研究、Pyramid研究。以上研究均證明了NA經治患者序貫/聯合PEG IFNα治療可顯著提高臨床治愈率,基線HBV DNA陰性、HBsAg水平較低和治療過程中HBsAg下降較快的優勢患者,其臨床治愈率更高(30%~80%)。

    2018年“中國慢性乙型肝炎臨床治愈(珠峰)工程項目”正式啟動,入組NA治療1年以上,HBV DNA轉陰且HBsAg< 1500 IU/mL的患者接受序貫/聯合PEG IFNα-2b(派格賓®)治療,強調慢乙肝臨床治愈不是夢,優勢患者可先行。

    兩位專家對我國慢乙肝臨床治愈的未來進行了展望:第一,臨床治愈方案的優化。NA聯合PEG IFNα治療比序貫治療的復發率更低,聯合治療方案更優。而聯合治療中NA維持治療聯合PEG IFNα的階段性治療策略是否更優以及如何階段性治療,還需進一步探索。第二,乙肝新藥與乙肝臨床治愈。乙肝新藥研究成為熱點,但均還處于臨床初始階段,近期有多項關于新藥聯合PEG IFNα治療的研究,并且初期結果顯示良好,突出了免疫控制在乙肝臨床治愈中的重要性。

    乙肝臨床治愈的臨床研究與實踐

    高志良教授分享了其團隊臨床治愈探索研究ICURE的數據以及“珠峰工程”項目的最新進展與結果,寧琴教授分享了Anchor A研究的最新結果并提出了慢乙肝臨床治愈路線圖,其正在開展的COST研究將從真實世界驗證慢乙肝臨床治愈的路線圖。

    ICURE系列研究均納入核苷經治基線優勢的患者,接受序貫/聯合PEG IFNα治療,中期結果發現已完成療程的61例患者HBsAg清除率高達67.2%。研究發現,停藥時HBsAg<20 IU/mL或HBV pgRNA低于檢測下限的患者,無病毒學反彈率分別高達90.6%和90.2%。

    Anchor A研究比較了國產首個長效干擾素(派格賓®)和GM-CSF聯合恩替卡韋多靶點治療與恩替卡韋單藥治療對于NA經治的慢性乙型肝炎患者的療效及安全性。最新96周數據發現PEG IFNα-2b(Y型,40kD)聯合治療組HBsAg清除率和抗-HBs陽性率顯著高于NA單藥組,HBsAg清除率可達35.29%(對照組為0%),抗-HBs的陽性率達39.22%(對照組為4%)。(研究正在進行中,該數據非最終結果)。

    珠峰工程項目自2018年4月啟動至2019年2月底,已入組2160例患者,其中已經治愈患者119例,已完成24周治療的患者HBsAg清除率達16%。

    PEG IFNα治療可降低乙肝相關肝癌風險及肝癌術后復發風險

    中國的肝癌發病率占所有癌癥發病率第4位,死亡率居于第3位。肝癌患者的5年生存率僅為10.1%,低于其他癌癥。慢乙肝是肝癌發生的主要原因,我國肝癌患者有80%是由乙肝引起。國內外指南均明確指出,抗HBV治療的目的是預防慢乙肝患者進展為肝硬化、肝癌。既往的研究也證實,NA長期抗HBV治療不能完全阻止肝癌發生,而PEG IFNα降低慢乙肝患者肝癌發生風險顯著優于NA。

    王暉教授匯報了瑞金醫院的一項最新研究結果,顯示無論是否進行基線匹配,PEG IFN α在整體和初治患者中降低肝癌發生率均顯著優于NA,PEG IFNα治療是降低肝癌發生的獨立因素。對于肝癌高危人群,PEG IFNα降低肝癌發生風險也要顯著優于NA。

    肝癌免疫微環境在肝癌的轉移及復發調控中發揮著重要的作用,而通過調變炎癥免疫微環境來抗肝癌的轉移復發得到了研究者的關注。已有研究顯示IFNα可減少肝癌手術/局部消融后復發,孫惠川教授結合復旦大學附屬中山醫院的研究表示,IFNα治療也可以顯著降低HBV相關肝癌術后復發的風險。與未接受IFNα治療相比,IFNα治療肝癌術后18個月復發風險更低,可顯著延長患者總體生存時間25個月。當前,IFNα用于預防慢乙肝相關肝癌術后復發的作用已獲得國內專家共識,其主要機制包括降低病毒載量、免疫調節、抗惡性細胞增殖、抗腫瘤血管生成等。

    百家爭鳴,探討慢乙肝臨床熱點問題

    胡鵬教授簡要回顧了乙肝臨床治療藥物的發展。藥物發展帶來了指南的不斷發展,循證證據不斷增加讓臨床治愈成為可能。

    陳新月教授做了關于慢性HBV感染者獲得HBsAg轉陰/轉換持久性及復發影響因素研究的匯報,指出HBsAg清除能夠使患者獲得最好的預后改善,HBsAg清除患者中位隨訪160周,累積復發率僅為9.66%???HBs水平是影響復發的重要因素,抗-HBs高水平者不易復發。

    尚佳教授強調HBsAg定量篩查的重要性,指出通過基線和治療過程中HBsAg定量檢測,可篩選優勢患者,預測臨床治愈率,指導個體化治療方案的制訂,真實世界數據表明NA經治患者中HBsAg<1500 IU/mL的人群比例約為40.4%,遠超我們既往想像。因此開展全定量HBsAg篩查,鼓勵優勢患者接受PEG IFNα治療可幫助更多慢乙肝患者實現臨床治愈。

    張鴻飛教授就兒童HBV患者抗病毒治療的指征進行了回顧,并結合其研究證明兒童接受PEG IFNα治療有更好的療效,HBsAg清除率高于成人,且年齡越小治療獲得臨床治愈機會越高,治愈所需時間越短。在使用PEG IFNα安全性方面,兒童與成年人無差異。

    鑒于目前對于產后抗HBV治療管理仍存在爭議,韓國榮教授總結了現有的研究證據,并提出:分娩后若出現ALT升高伴HBeAg滴度或HBV DNA水平的明顯降低,這可能是進行抗病毒治療的適當時機。分娩后再治療方案建議選用PEG IFNα為基礎的聯合治療,使患者實現HBeAg血清學轉換甚至臨床治愈。

    魯曉擘教授對以PEG IFNα為基礎的脈沖治療策略探索研究[多次序貫或聯合PEG IFNα-2b(Y型,40kD)治療NA經治慢性乙肝患者: 前瞻、多中心、觀察性研究——Multi-add研究]進行了簡要匯報,結果發現48周HBsAg清除率已達25%,HBsAg基線較低和/或HBsAg下降速度(12~24周)較快的患者治療效果較好。

    吳超教授指出,HBsAg特異性B細胞可作為指導慢乙肝臨床干預時機和預測治療應答的潛在生物標志物,優化策略提高慢乙肝患者HBsAg特異性B細胞應答還需進一步探索。

    結語

    中國肝炎防治基金會常務副理事長兼秘書長楊希忠教授對本次大會進行了總結,他指出:中國慢乙肝臨床治愈的研究已經進入了百花齊放的局面。由“十三五”重大傳染病防治專項支持的多項探索性臨床研究,為提高我國乙肝臨床治愈率開辟了新的道路。廣大的臨床專家學者們也在臨床實踐中不斷探索和優化更適合中國乙肝患者的臨床治愈方案,并且取得了可喜的成果?;谥袊鴮<覀儗σ腋闻R床治愈的探索及認識,中國肝炎防治基金會計劃在今年組織國內專家開始起草《中國慢乙肝臨床治愈專家共識》,為乙肝臨床治愈工作的廣泛開展提供依據。最后,楊希忠教授呼吁,中國乙肝的臨床治愈工作需要在座每一位專家和同道的共同努力。中國肝炎防治基金會也會不遺余力地為各位專家提供支持,為實現2030年消除肝炎的目標共同奮斗!
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